Дэнни Де Вито родился 17 ноября 1944 года в Нептьюне, штат Нью-Джерси, в семье итальянских иммигрантов. После окончания средней школы работал в салоне красоты у сестры, а затем учился в Американской академии драматического искусства.
В 1968 году дебютировал в кино, а в 1969 впервые выступил на театральной сцене. После роли в драме Милоша Формана "Пролетая над гнездом кукушки" получал лишь второстепенные роли. Популярность актёру принёс телесериал "Такси" (1978-1983), за роль в котором он был удостоен премий "Золотой глобус" и "Эмми".
При довольно специфической внешности рост актера составляет всего 152 сантиметра, что не помешало этому маленькому, энергичному оптимисту достичь вершин Голливуда и стать одним из самых известных и востребованных актеров.
"Когда меня убеждают в том, что я не смогу чего-то из-за моего роста, мне становится смешно. По внешнему облику судят только идиоты!", — говорил актер.